心肌氯纶素化是非常多心血管慢性病缺陷愈后的要素客观因素，阶段贫乏之间重要性成氯纶素组织细胞的的效果改善。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，一方面体现了了心肌玻璃纤维化的升级版有这种情况工作机制，还出现 一款已应用中药的新拜谱生物，为这些的问题产生了进阶性解决办法方法。

研发导致

01、重点靶点

SNO-PKM2在心肌黏胶纤维化中活性聊天增大

研究通过S-亚硝基化掩盖血清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表答于CFs、心肌细胞核中未查重到，成为了中心分析对象图片。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，灵魂存在NO是掩盖来历。一项知道最先明显SNO-PKM2是心肌钎维化的特女性朋友掩盖球蛋白，为措施研究分析绑定主导靶点。

图1 SNO-PKM2在肾脏玻纤化过程中中提高

02、掩盖位点

Cys49和Cys326是要素作用位点

完成色谱仪色谱-串接质谱浅析，精准定位评定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO淡化重要性位点。功能性认可凸显，温柔内源性PKM2后，完成表示Cys49/326S双突变率体（MUT）可可以缓和AngII帮助的SNO-PKM2身高，并缓和CFs刺激标志图案物α-SMA表示，且不决定基线阶段下PKM2的四聚化和酶化学活化。

图2 PKM2的S-亚硝基化发生了在Cys49/326位点

03系统反应

SNO-PKM2压制PKM2可溶性推动CFs成功激活

设备构造阐述屏幕上显示Cys49和Cys326坐落在PKM2催化剂的作用设备构造域，绘制后就直接大幅度大幅度降低PKM2酶吸附性，受到破坏其高吸附性四聚体设备构造（双突然变化体可找回）。性能上，SNO-PKM2可以通过控制PKM2，发生糖酵解受到限制、磷酸戊糖路线修改密码的排泄重编程序，一同引发线粒体耗氧率大幅度大幅度降低、ROS提高、膜电势流失，进而助推CFs繁衍及向肌成人造纤维细胞膜细分。心衰病患者心肌公司中PK酶吸附性有明显不高于供体，确认了某一性能影响。

图3 SNO-PKM2促使核心成纤维材料板生殖细胞系向肌成纤维材料板生殖细胞系两极分化

04、分子式制度化

GSN依赖症路线win7驱动线粒体过量裂变

借助天然免疫共凝固依照质谱解析，挑选出与PKM2互为角色的凝溶胶核淀粉酶（GSN）为管理处中游分子结构。实验室否认，AngII刺激到后，PKM2与GSN依照削减，GSN与冲力相应核淀粉酶1（DRP1）依照改善。体系上，SNO-PKM2借助削减PKM2四聚化，挥发GSN，利于DRP1-S616位点磷过酸及线粒体装运，引起线粒体过头瓦解，之后缴活CFs。敲低GSN或抑制性CaMKII可恰恰能阻隔该期间，瓦解合成纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋白酶依耐性具体方法介导DRP1的线粒体转位

5、身体内验证通过

PKM2敲除变轻合成纤维化，变化体可救回

创建CFs非特异朋友PKM2要求性敲除（cKO）小鼠，TAC治疗后会发现：cKO小鼠心脏病收宿/舒张功能模块发生变化（EF、FS下降，E/E’加大），心肌肥大、胶原累积同质性加大，表明CFs中PKM2缺位变轻纤维板化。向cKO小鼠转染SNO反抗型PKM2双变化体后，下列病检表型均同质性不可逆转，而转染野生穿山甲型PKM2不存在成效，的同时心肌进行中SNO-PKM2方面、线粒体瓦解方面康复正常值。

图5 SNO-PKM2可引诱TAC小鼠有心理病肥大和心理病植物纤维化

06、方法发展空间

mitapivat标准容量依赖于性可以缓解植物纤维化

身体测试信息显示，mitapivat含量依赖于性身高PKM2化学活化，减小玻璃纤维材料化因素物展现；人体测试中，TAC小鼠争取mitapivat（10/50mg/kg，每日一 俩次）后，心理功效、心肌肥大及玻璃纤维材料化均强势减少（P<0.0001），高含量会让EF、FS比较敏感合适总体水平。还有，mitapivat颇具防止（TAC后再次给药）和诊疗（TAC后2周给药）的功效，且无显然肝肺肾副的功效。

图6 mitapivat预除理避免了TAC成脂的心肌氯纶化和精力器官衰竭

好的文章总结

本探索本次揭露“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂变-心肌黏胶钎维化”的完成系统：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化反应呈现，实现治理和改善其催化活性与四聚化、打扰GSN之间帮助，驱使DRP1介导的线粒体优化裂变，进而系统激活码CFs。PKM2系统激活码剂（越发是mitapivat）可阻绝本病理径路，可行舒缓黏胶钎维化。mitapivat已新批药学药学选用，完整性性厘清，即将更快的助推至心肌黏胶钎维化药学药学探索，为一项存在靶向疗法疗法的患病作为新攻略。

拜谱个人心得体会

该研发本次探求SNO-PKM2（Cys49/326位点）用GSN-DRP1环路驱动软件线粒体过多分裂主义，结果英文刺激心肌成钎维棉癌细胞诱发心肌钎维棉化；FDA将建药剂mitapivat可用刺激PKM2阻绝该环路，为心肌钎维棉化展示新手术治疗政策。

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学习文献综述

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.