裸鼹鼠（Heterocephalus glaber）是一种种比较长期的啮齿两栖动物，数最多期命约为310年——比休型相近的字的近亲鱼类约长两个比例级！纵然其较长的使用蓄电量被我认为是反应各种海洋生物整个过程的认知三人组合的結果，但保证裸鼹鼠不会受到表观遗传组不平稳（新陈代谢的具体标志的意思）的原子核考核机制仍不知道。

2025年10月9日，同济院校健康小学科学与技木海瑞朗毛志勇/蒋颖团队图片在Science上发表了题为“A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging”的研究文章，揭开了裸鼹鼠长寿的终极秘密。环鸟苷-磷酸腺苷-磷酸合酶（cGAS）在同源重组（HR）修复中具有负调节功能，而在啮齿动物裸鼹鼠中，该功能通过其自身cGAS的四个特定氨基酸残基改变得以逆转。这种改变使裸鼹鼠的cGAS具备更强的基因组稳定能力，能抵消细胞与器官衰老，进而延长其寿命并提升健康寿命。

裸鼹鼠cGAS功能模块对抗

与人和猪小鼠会存在本身不同之处

与和小鼠cGAS较之，裸鼹鼠cGAS在DNA受伤不起功用中充分发挥功用（图1A-D）。免役染色的工作展示，裸鼹鼠cGAS过表达方法利于了RAD51的募集，RAD51是参于HR清理的关键所在从组酶（图1E-F）。彗星校正确认，裸鼹鼠cGAS提高了遗传dna组组不稳性，敲除cGAS则受到破坏了遗传dna组组的不稳性（图1G-H），这表面裸鼹鼠cGAS利于HR清理以不稳遗传dna组组。

图1 裸鼹鼠cGAS促使HR修复工具以固定染色体组

淀粉酶回文序列的关键发觉

两个胺基酸转换，治愈cGAS功效

通过融合裸鼹鼠和人N和C末端产生的嵌合体，发现裸鼹鼠C末端负责其对HR的刺激作用（图2A-B）。随后，将C端结构域划分为三个子结构域，修复效率分析表明，裸鼹鼠-C3结构域（444–554）增强了HR修复（图2C-D）。进一步鉴定了两个变异，S463D，E511K，Y527L和T530K，它们部分消除了HR刺激（图2E-G）。裸鼹鼠cGAS 4-aa突变体失去了对招募RAD51的刺激作用（图2H-I），而人cGAS 4-aa突变体逆转了对RAD51募集的抑制作用（图2J-K），四个残基在调节RAD51募集中的作用是保守的。

图2 多种酪氨酸介导裸鼹鼠cGAS在增进HR中的做用

分子结构机制化解密

裸鼹鼠cGAS能够 FANCI-RAD50环路增强HR牙齿修复

对辐照的裸鼹鼠细胞进行co-IP和质谱浅析，确定了潜在的DNA修复因子作为裸鼹鼠cGAS促进HR的靶点，其中包括FANCI、RAD50和PARP1（图3A-E）。微照射实验表明，裸鼹鼠FANCI被招募到激光诱导的DSB中（图3F），且FANCI和RAD50相互作用（图3G-I），二者共同促进促进HR修复（图3J）。

RAD50与DNA的相结合是DNA受伤生理反应中最开始的时间其一，我们对借助HR做出DNA修补至关重点。固色质离心分离实践反映出，裸鼹鼠FANCI利于了DNA受伤后RAD50访问到固色质上（图3Q）。凡此种种，裸鼹鼠-大鼠cGAS的过展现利于了RAD50向固色质的募集（图3R）。有必要留意的是，消耗殆尽FANCI祛除了类似这些影响目的（图3S），反映出裸鼹鼠cGAS介导的RAD50募集须要FANCI。

图3 裸鼹鼠cGAS资料FANCI-RAD50彼此效用，有助于RAD50募集

本文工作小结

本科研首轮从氧分子本质，揭露了裸鼹鼠进化游戏出很长使用期的中心考核机制——完成cGAS淀粉酶中3个不同蛋白质的改进，对抗其对HR清理的负调结效果，借以增强学习DNA清理程度、相对稳定DNA组、延迟萎缩（图4）。 这些发展不仅仅为“优质DNA牙齿修复工具可延缓苍老多线程”的平台论具备了随便试验证人，更首要的是，它处世类抗苍老科学研究开发了碟照途径：经过靶点控制cGAS淀粉酶（尤其要是这四位的关键蛋白质位点），调优DNA牙齿修复工具平台，和能为未来发展不断增加猿类健康的年限的本质指导对策。

图4 cGAS四酪氨酸转换血细胞早衰、组织化腐蚀和使用期限

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基准文献：

Chen Y, Chen Z, Wang H, et,al. A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging. Science. 2025 Oct 9;390(6769):eadp5056. doi: 10.1126/science.adp5056.