在肿癌抗体的治疗科技领域，腮腺神经元刺激基因遗传3（LAG3）最为继PD-1、CTLA-4后的第二大抗体查验点，其基本功能性表调整机制化长时间悬而未决。传统文化研究分析受限制于没有间接移动信号读数和配体基本功能性表的异议，不能阐发LAG3要怎样完成配体组合激发阻止性基本功能性表。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell报刊（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，能够泛素化表达组学与玄之又玄度蛋清质组学的角度梳理，第一回设计了LAG3激活开通的动向表达图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体依照启用LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高迟钝度泛素化修饰语组学技艺，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体搭配帮助LAG3的更快泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非可降解性泛素化启用LAG3功效

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，揭露了泛素化确认地方位阻危害膜整合、挥发促使走势的分子式逻辑思维。

图2 泛素化以不依赖感蛋清油脂水解的模式设定LAG3功能模块

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL家族式E3接入酶的选择性自我调节

利用TurboID相临标出球高蛋白组学技术工艺（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和减弱用途

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

各种动物沙盘模型与医学转变成價值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共表示高的患病者T组织细胞哀竭标志牌TOX为显著上浮（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化做为恶性肿瘤抗体制疗中的内在的微生物圆形标志物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

工作小结

本研究探讨探讨经由泛素化表达组学修改新动态预警触点开关、球营养物质组学辨析E3接酶网站，整体体现了LAG3解锁的大团伙规律。某一课题既为天然免役性审核报告点长效机制研究探讨探讨具备了多个学资源优化配置的能力模板开发技术建设，更应该靶向物理疗法泛素化环路的抗癫痫药品开发技术建设及女性层次结构方式确定了大团伙前提。将来，对於泛素化环路的抗癫痫药品建立或改建型免役性抗体开发技术建设，一般攻克涉及天然免役性审核报告点物理疗法的崩溃薄弱环节，为招商精准肉瘤天然免役性医治获取新弹性势能。

拜谱个人总结

拜谱生物，作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务。在修饰组学方面，拜谱生物拥有完备且成熟的产品体系，可提供磷酸性反应、泛素化等经典修饰组学产品，还有半胱氨酸硫化备份系列拜谱生物绘制（棕榈酰化、亚硝基化等）、乳过酸等特色修饰产品，近期又开发了衣康过酸、血清素化突显等新修饰组学产品，持续引领修饰组学发展。欢迎咨询！

参考选取文献综述：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014