2型糖尿病患者（T2D）就有的是种由多样遗传病和环保基本要素引发的的具有广泛性现实存在的产生性病。直肠微生态学学学群与寄主内的之间目的在美食诱发的T2D能够引起病发的体系中起着至关为很重要目的。高脂美食（HFD）会促使直肠微生态学学学群的失调，破裂肠-肝轴的准稳态，并根据微生态学学学产生态学学后果肝胀的产生模块，最终得以促使肝胀胰岛素抗拒和夏黑葡萄糖水产生发现异常。在直肠中，色氨酸就有的是种为很重要的香味族有机酸，其产生渠道与直肠微生态学学学群的话动紧密联系起来有关。色氨酸产生的失调与T2D的情况呈现出为很重要联系起来。既使，虽然多个研发阐述了直肠微生态学学学群在色氨酸产生中的目的，但其重要体系仍不确立。

2024年8月，华南工院学校考研叶邦策/周英、福建工業学校考研漆楠在Proc Natl Acad Sci U S A（IF=9.4）上发表题为“The microbiota-dependent tryptophan metabolite alleviates high-fat diet–induced insulin resistance through the hepatic AhR/TSC2/mTORC1 axis”的研究文章。通过对高脂饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠模型的肠道微生物群和代谢组进行综合分析，揭示了肠道微生物群依赖的色氨酸代谢产物5-羟吲哚-3-乙酸（5-HIAA）通过激活肝脏AhR/TSC2/mTORC1信号通路缓解高脂饮食诱导的胰岛素抵抗。

原创文章称谓：The microbiota-dependent tryptophan metabolite alleviates high-fat diet–induced insulin resistance through the hepatic AhR/TSC2/mTORC1 axis（Proc Natl Acad Sci U S A，IF=9.4，2024.08）

作著行业：华东理工大学、浙江工业大学

研究分析食材：血清、粪便

分组名问题：雄性C57BL/6J小鼠（4周龄，n=6）连续喂食15周，对照组：ND小鼠（正常饮食）、实验组：HFD小鼠（高脂饮食）

组学技术应用：血清/粪便：非靶和靶向代谢组学、粪便：16S rDNA和宏基因组测序

技术水平风格：

PART 01

研发结局

01、高脂饮食健康诱惑的胰岛素抵触小鼠表达出消化道微动物群的相关性转化

喂养过程中，HFD小鼠的体重增量更多，出现空腹高血糖（图1A和B）。HFD小鼠可观察到糖耐受性和胰岛素耐受性受损。粪便进行16S rDNA测序和宏基因组组分析：HFD喂养显著改变了小鼠的肠道微生物群组成（图1E）。HFD小鼠拟杆菌门相对丰度下降，厚壁菌门丰度增加，与肥胖人群的肠道微生物特征一致。

图1 HFD诱发的IR小鼠主要表现出胃肠枯草芽孢杆菌技术群的正相关转化

(图源：Wei Du., et al., PNAS, 2024)

02、高脂膳食诱导型的胰岛素抵触小鼠5-HIAA级别降底

ND和HFD的小鼠的胃肠道细胞代谢转化转化率率平均水平之中存在着有明显的差异化（图2A和B）。的差异化细胞代谢转化转化率率物关键聚集的渠道还包括不过剩脂肪的酸的动物合出、苯丙氨酸细胞代谢转化转化率率、酪氨酸细胞代谢转化转化率率和色氨酸细胞代谢转化转化率率（图2D）。

色氨酸代谢在T2D和其他代谢综合征中发挥作用，且色氨酸代谢物5-HIAA在HFD小鼠的粪便中的存在水平低于ND小鼠（图2E）；靶向治疗代谢转化组学证明：HFD小鼠的粪便和血清中的5-HIAA含量都降低（图2F）。说明在HFD诱导的IR小鼠中，5-HIAA通过色氨酸代谢受损而减少。

图2 HFD帮助的IR小鼠5-HIAA级别减轻

(图源：Wei Du., et al., PNAS, 2024)

03、5-HIAA可在胃中经微海洋生物能够非典型示范行业由色氨酸产生

为浅谈5-HIAA可不可不可以可不可以由肠管微怪物群由快穿之女主自立诞生。各是用Trp、5-HTP和5-HT对小鼠大便悬液去教育培养，在测量5-HIAA的氧化还原电位。发现了Trp和5-HTP在微怪物催化氧化的时候有取得的5-HIAA的诞生，而5-HT不能（图3B），证明这个微怪物分解路径自立于典型性的5-HT路径（luz15酶介导）。

小鼠粪便样本进行了宏遗传基因组分析。在小鼠肠道微生物群中存在192株微生物菌株，具有与luz15同源的酶。通过质谱检测验证微生物从5-HTP中产生5-HIAA的非典型途径能力。

图3 5-HIAA可在身体内经微生物检测体利用非典例条件由色氨酸存在

(图源：Wei Du., et al., PNAS, 2024)

04、5-HIAA缓解夏黑葡萄糖粉受不正常和过胖且确保肝胰岛素敏各样性

内和体内检测检测，检测5-HIAA有没有兼备纠正胰岛素预防的特异性。宠物模式化确定糖耐量检测检测（OGTT）和胰岛素耐量检测检测（ITT）：5-HIAA纠正了红提糖承受和胰岛素承受。 体细胞类别经5-HIAA进行处理后，胰岛素使得会的IRS1酪氨酸磷碱化和中下游Akt磷碱化标准消减，表示5-HIAA可不可以使得会肝和脏胰岛素信息转导，保证胰岛素太敏理性。

图4 5-HIAA纠正红葡萄糖注射液耐受性不良的和肥嘟嘟且提高肝胰岛素敏感度性

(图源：Wei Du., et al., PNAS, 2024)

05、5-HIAA在启用胰腺AhR/TSC2/mTORC1轴来有利于促进胰岛素讯号传递

得出5-HIAA对胰岛素讯号心脏传导系统的催进可能忽略于其对mTORC1讯号通道的抑止。组织细胞进行实验验证5-HIAA抑止了mTORC1介导的S6K1磷碱化（图5A）。而言mTORC1品牌进入校园市场负房产调控成分TSC2，5-HIAA标准容量都可以忽略性地刺激作用TSC2dna的转录，的提升其蛋白质层次（图5B和C）。且TSC2被冷漠现状下，5-HIAA退化对mTORC1激话的抑止。 其他体中身体之外实验性中发现5-HIAA可以配体根据的方试解锁AhR，且可确认了AhR在TSC2-mTORC14g信号通道中的中下游帮助，单位证明5-HIAA能够AhR阻止TSC2-mTORC1通道。

图5 5-HIAA使用提高脾脏AhR/TSC2/mTORC1轴来推动胰岛素4g信号传递

(图源：Wei Du., et al., PNAS, 2024)

06、T2D的人显现5-HIAA平均水平减退

诊疗上，T2D患病者（n = 21）与无T2D（H；n = 15）的猪粪菌堆肥液中5-HIAA横向下跌（图6A）。此外，T2D患病者（n=23）与健康的受试者（n = 22）血清中5-HIAA横向降低（图6B）。虽然说两队间尿中中5-HIAA横向无相关性力差异，但仍观查到T2D受试者有下跌上升趋势（图6C）。

图6 T2D病员显示信息5-HIAA水准急剧下降

(图源：Wei Du., et al., PNAS, 2024)

PART 02

原创文章个人心得体会

该探究实现甲壳动物建模排泄物、血清范本的16S rDNA测序、宏基因遗传组测序、非靶甚至靶向诊疗分解基础排泄组学等技术广泛应用，阐明肠内产气荚膜梭菌体群依赖关系的色氨酸分解基础排泄物5-HIAA在高脂饭食诱导性的胰岛素预防和T2D中的为重要反应；连接数现5-HIAA是实现调节器内脏AhR/TSC2/mTORC1无线信号径路，减少胰岛素比较敏非理性和匍萄糖分解基础排泄，极具内在的诊疗作用。显然，5-HIAA层次的削减或许充当T2D最早期检测的海洋生物体符号物，逐步骤的探究可生命的进化其在临床上广泛应用中的或许性。

PART 03

拜谱个人心得体会

5-HIAA是5-羟色胺下游的一种色氨酸代谢物，文章采用几组学能力剖析了5-HIAA促进肝脏胰岛素信号传导和保护胰岛素敏感性的潜在机制，揭示了肠道微生物依赖的5-HIAA在T2D发病机制中的调节作用，并为将5-HIAA作为潜在的糖尿病治疗药物提供了新的见解。

拜谱动物作为一家国内领先的多组学服务公司，可提供完善成熟的（掩盖）核核苷酸组、（非）靶向药物治疗分泌率组（如靶向药物治疗色氨酸分泌率组）、转录组以及微生物当中体组等多组学产品技术服务体系。欢迎致电咨询！

参考价值资料：

Du W, Jiang S, Yin S, Wang R, Zhang C, Yin BC, Li J, Li L, Qi N, Zhou Y, Ye BC. The microbiota-dependent tryptophan metabolite alleviates high-fat diet-induced insulin resistance through the hepatic AhR/TSC2/mTORC1 axis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 Aug 27;121(35):e2400385121.